Metaloproteinazy MMP
wróć do strony głównej
Metaloproteinazy macierzy zewnątrzkomórkowej, określane skrótem MMP od angielskiej nazwy matrix metalloproteinases, są rodziną cynkozależnych enzymów proteolitycznych uczestniczących w kontrolowanej przebudowie tkanek. W skórze rozkładają składniki macierzy zewnątrzkomórkowej, między innymi kolagen, proteoglikany, fibronektynę oraz elementy włókien sprężystych. Ich aktywność jest niezbędna podczas gojenia ran, angiogenezy, odpowiedzi immunologicznej i fizjologicznej odnowy skóry. Problem pojawia się wtedy, gdy synteza lub aktywacja MMP przewyższa zdolność organizmu do ich hamowania przez tkankowe inhibitory metaloproteinaz, czyli TIMP. Przewlekła przewaga procesów degradacyjnych prowadzi do fragmentacji kolagenu, zaburzenia organizacji skóry właściwej, powstawania zmarszczek i utraty jędrności. Najsilniejszym środowiskowym aktywatorem MMP w skórze jest promieniowanie ultrafioletowe.
Metaloproteinazy MMP - co to jest
MMP należą do rodziny endopeptydaz, czyli enzymów przecinających wiązania peptydowe wewnątrz białek. Do ich działania niezbędny jest jon cynku znajdujący się w centrum katalitycznym. Większość enzymów powstaje jako nieaktywne prometaloproteinazy, nazywane pro-MMP, i wymaga aktywacji przez proteolityczne usunięcie fragmentu blokującego centrum enzymatyczne. Mechanizm ten zabezpiecza tkanki przed niekontrolowaną degradacją.
W ludzkim organizmie zidentyfikowano ponad 20 MMP. W skórze szczególne znaczenie mają:
Grupa | Najważniejsze enzymy | Główna funkcja w skórze |
|---|---|---|
Kolagenazy | MMP-1, MMP-8, MMP-13 | Rozcinanie potrójnej helisy kolagenów włóknistych, zwłaszcza typu I i III |
Żelatynazy | MMP-2, MMP-9 | Degradacja zdenaturowanych fragmentów kolagenu, żelatyny i kolagenu typu IV |
Stromelizyny | MMP-3, MMP-10 | Rozkład proteoglikanów i fibronektyny oraz aktywacja innych pro-MMP |
Metaloelastaza | MMP-12 | Przebudowa elastyny i udział w rozwoju elastoz słonecznych |
MMP błonowe | m.in. MMP-14 | Proteoliza na powierzchni komórki i aktywowanie MMP-2 |
MMP są wytwarzane między innymi przez fibroblasty, keratynocyty, komórki śródbłonka, makrofagi i neutrofile. Ich aktywność kontrolują cztery tkankowe inhibitory metaloproteinaz: TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3 i TIMP-4. O stanie macierzy nie decyduje więc samo stężenie MMP, lecz równowaga między syntezą, aktywacją i hamowaniem enzymów oraz produkcją nowych białek strukturalnych.
Metaloproteinazy nie są wyłącznie „szkodliwymi enzymami starzenia”. Fizjologiczna, ograniczona w czasie aktywność MMP umożliwia usunięcie uszkodzonego kolagenu i zastąpienie go nową macierzą. Niekorzystna jest przede wszystkim ich przewlekła lub nadmierna aktywacja, niewspółmierna do syntezy kolagenu.
Metaloproteinazy MMP - dlaczego rozkładają kolagen
Kolagen włóknisty ma stabilną strukturę potrójnej helisy, odporną na działanie większości proteaz. Kolagenazy MMP posiadają budowę umożliwiającą rozpoznanie włókna, miejscowe rozplecenie helisy i przecięcie cząsteczki w określonym miejscu. W skórze ludzkiej najważniejszą rolę inicjującą odgrywa MMP-1.
Proces degradacji przebiega etapowo:
- MMP-1 rozpoznaje kolagen typu I lub III i przecina każdą z trzech nici helisy.
- Powstają fragmenty obejmujące około 3/4 i 1/4 długości pierwotnej cząsteczki.
- Fragmenty tracą stabilną strukturę i częściowo ulegają denaturacji.
- MMP-2 i MMP-9, określane jako żelatynazy, rozkładają je na mniejsze peptydy.
- Pozostałości są usuwane lub poddawane dalszej proteolizie.
W prawidłowym gojeniu taki mechanizm przygotowuje przestrzeń dla nowej macierzy. W skórze przewlekle poddawanej działaniu promieniowania UV dochodzi jednak do powtarzających się cykli degradacji. Fragmentacja włókien zmniejsza mechaniczne napięcie fibroblastów i zaburza ich kontakt z macierzą. Komórki przyjmują bardziej zapadnięty kształt, wytwarzają mniej kolagenu i więcej reaktywnych form tlenu. Powstaje dodatnie sprzężenie zwrotne: fragmentacja kolagenu osłabia fibroblasty, a osłabione fibroblasty produkują mniej nowej macierzy i sprzyjają dalszej aktywacji MMP.
Promieniowanie UV działa również dwutorowo. Zwiększa degradację kolagenu przez MMP, a jednocześnie osłabia szlak TGF-β/Smad, będący jednym z głównych regulatorów syntezy prokolagenu typu I. Skóra traci więc kolagen zarówno wskutek szybszego rozpadu, jak i wolniejszego odtwarzania. Klinicznymi następstwami są zmarszczki, wiotkość, szorstkość, rozszerzone pory i niejednorodna struktura skóry.
Metaloproteinazy MMP - co zwiększa ich aktywność
Najlepiej udokumentowanym aktywatorem MMP jest promieniowanie UVA i UVB. Fotony pochłaniane przez chromofory komórkowe zwiększają powstawanie reaktywnych form tlenu, takich jak anionorodnik ponadtlenkowy, nadtlenek wodoru i rodnik hydroksylowy. Stres oksydacyjny uruchamia kinazy MAPK: ERK, JNK i p38. Prowadzi to do aktywacji czynników transkrypcyjnych AP-1 i NF-κB, które zwiększają ekspresję genów MMP-1, MMP-3, MMP-9 i MMP-12.
Aktywność metaloproteinaz nasilają także:
- palenie tytoniu, które zwiększa stres oksydacyjny i ekspresję MMP-1; promieniowanie UVA i dym tytoniowy mogą działać addytywnie;
- zanieczyszczenia powietrza, zwłaszcza pyły zawieszone i wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne, aktywujące między innymi receptor AhR;
- przewlekły stan zapalny, ponieważ interleukina 1β, TNF-α i inne mediatory zapalne pobudzają ekspresję wielu MMP;
- starzenie komórkowe, w którym komórki senescentne wydzielają cytokiny i proteazy tworzące prozapalny fenotyp SASP;
- nadmiar reaktywnych form tlenu powstających w metabolizmie komórkowym, podczas niewyrównanych chorób i pod wpływem czynników środowiskowych;
- przewlekła hiperglikemia i glikacja, które usztywniają kolagen, zaburzają jego prawidłową wymianę i nasilają stres oksydacyjno-zapalny;
- nawracające uszkodzenie bariery skórnej, drażnienie i niekontrolowane stosowanie agresywnych procedur;
- niedobór estrogenów po menopauzie, związany ze spadkiem syntezy kolagenu i zmianą równowagi jego metabolizmu.
Wzrost MMP może mieć charakter przejściowy i fizjologiczny. Kontrolowane mikrouszkodzenie podczas zabiegu medycznego początkowo nasila aktywność enzymów potrzebnych do usunięcia uszkodzonej macierzy, po czym uruchamia proliferację fibroblastów i syntezę nowego kolagenu. Nie należy więc utożsamiać każdej aktywacji MMP z trwałym uszkodzeniem skóry.
Metaloproteinazy MMP - jak ograniczyć ich działanie w skórze
Najważniejszą metodą ograniczania przewlekłej aktywacji MMP jest codzienna, szerokopasmowa fotoprotekcja UVA/UVB. Obejmuje ona odpowiednią ilość preparatu przeciwsłonecznego, ponawianie aplikacji podczas ekspozycji, odzież ochronną i unikanie intensywnego nasłonecznienia. Filtr nie cofa już powstałej fragmentacji kolagenu, ale ogranicza kolejne impulsy prowadzące do aktywacji osi ROS–MAPK–AP-1–MMP.
Znaczenie mają również:
- zaprzestanie palenia i ograniczenie ekspozycji na dym tytoniowy;
- delikatna pielęgnacja podtrzymująca barierę naskórkową;
- leczenie trądziku, dermatoz zapalnych i innych źródeł przewlekłego zapalenia;
- prawidłowa kontrola glikemii;
- dieta dostarczająca białka, witaminy C, cynku i innych składników niezbędnych do syntezy macierzy, bez traktowania suplementacji jako bezpośredniego „blokera MMP”;
- stosowanie retinoidów po właściwej kwalifikacji. Najlepiej udokumentowana jest tretinoina, która zmniejsza indukcję MMP przez UV i wspiera syntezę kolagenu. Może jednak wywoływać podrażnienie, nie jest odpowiednia dla każdego pacjenta i wymaga ostrożności w ciąży.
Zabiegi dostępne w Ambasadzie Urody, które mogą służyć przebudowie skóry z cechami fotostarzenia i utraty kolagenu, obejmują:
- laserowy resurfacing frakcyjny: iPixel Er:YAG, Pixel CO₂, Palomar 2940 oraz rozwiązania frakcyjne Alma Hybrid; tworzą kontrolowane strefy uszkodzenia i inicjują wielomiesięczny remodeling macierzy;
- lasery nieablacyjne, Palomar Deep IR, fotoodmładzanie IPL Alma DyeVL PRO i Icon Cynosure MaxG; oddziałują termicznie na skórę właściwą lub redukują komponenty fotouszkodzenia;
- radiofrekwencję mikroigłową, między innymi DeAge EX, oraz fale radiowe Accent Prime, Pellevé RF i INDIBA Deep Care;
- HIFU SonoQueen i termolifting Zaffiro, wykorzystywane do kontrolowanego ogrzewania tkanek i stymulowania przebudowy kolagenu;
- mikronakłuwanie Dermapen 4.0, także w procedurach z egzosomami, oraz klasyczną mezoterapię mikroigłową;
- osocze bogatopłytkowe PRP, fibrynę PRF i koncentraty CGF, dostarczające autologicznych mediatorów procesu naprawczego;
- stymulatory tkankowe, w tym preparaty aminokwasowe, polinukleotydy, Karisma, Profhilo i Juvelook;
- mezoterapię igłową, peelingi chemiczne PRX-T33 i RetisesCT oraz nici PDO, PLLA lub PCL;
- zabiegi wspomagające, takie jak endermologia LPG, Icoone, krioplastyka, jonoforeza, światło LED i masaże liftingujące.
Procedury te nie są prostymi inhibitorami MMP. Ich celem jest kontrolowane uruchomienie gojenia i przesunięcie bilansu w stronę prawidłowej odbudowy macierzy. Dobór technologii, intensywności i odstępów między zabiegami powinien wynikać z badania skóry, fototypu, stopnia fotouszkodzenia, chorób współistniejących oraz zdolności regeneracyjnych pacjenta.
